Ngày 1 tháng 11 năm 1963, Nguyễn Văn Thiệu tham gia lực lượng đảo chính lật đổ Chính quyền Ngô Đình Diệm. Sau đảo chính, ông được thăng cấp Thiếu tướng và là Uỷ viên trong Hội đồng Quân nhân Cách mạng.

Đầu năm 1964, ông cũng tham gia cùng tướng Nguyễn Khánh thực hiện một cuộc đảo chính khác, gọi là "chỉnh lý năm 1964". Cuộc Chỉnh lý thành công, tướng Khánh nắm quyền lãnh đạo Chính quyền, ông được cử giữ chức Tổng Thư ký Hội đồng Quân nhân Cách mạng sau khi bàn giao Sư đoàn 5 Bộ binh lại cho Đại tá Đặng Thanh Liêm (nguyên Chỉ huy trưởng Trung tâm Huấn luyện Quang Trung), ngày 2 tháng 2 nhậm chức Tham mưu trưởng Liên quân Bộ Tổng Tham mưu thay thế trung tướng Trần Thiện Khiêm. Ngày 8 tháng 2 kiêm Thứ trưởng Quốc phòng. Lần lượt ngày 9 tháng 9 từ nhiệm Thứ trưởng Quốc phòng, ngày 15 tháng 9 bàn giao chức vụ Tham mưu trưởng Liên quân cho Thiếu tướng Cao Văn Viên (nguyên Tư lệnh Lữ đoàn Nhảy dù). Cùng ngày nhận chức Tư lệnh Quân đoàn IV và vùng 4 chiến thuật thay thế Trung tướng Dương Văn Đức.

Ngày 1 tháng 1 năm 1965 Nguyễn Văn Thiệu được thăng cấp Trung tướng tại nhiệm và ngày 18 tháng 1 được kiêm chức vụ Đệ nhị Phó Thủ tướng trong nội các Thủ tướng Trần Văn Hương. Ngày 20 tháng 1, bàn giao Quân đoàn IV lại cho Thiếu tướng Đặng Văn Quang (nguyên Tư lệnh Sư đoàn 21 Bộ binh). Ông được bổ nhiệm làm Đệ nhất Phó Thủ tướng trong nội các Thủ tướng Phan Huy Quát kiêm Tổng trưởng Quân lực thay thế Trung tướng Trần Văn Minh, kiêm Tổng Thư ký Ủy ban Thường vụ Hội đồng Quân lực. Cũng năm này, Chính phủ của Thủ tướng Phan Huy Quát giải tán và trao quyền lãnh đạo quốc gia lại cho Hội đồng Quân lực. Hội đồng tướng lĩnh đã bầu ông giữ chức vụ Chủ tịch Ủy ban Lãnh đạo Quốc gia và tướng Nguyễn Cao Kỳ làm Chủ tịch Ủy ban Hành pháp Trung ương. Nguyễn Văn Thiệu trở thành Quốc trưởng và Nguyễn Cao Kỳ trở thành Thủ tướng của Chính phủ mới.